我校生命科学与医药学院潘建义教授课题组在病原菌抗天然免疫研究领域获得新进展，揭示了海洋细菌——副溶血性弧菌通过破坏源于细菌自身的病原相关分子模式（PAMP），从而促进免疫逃逸以及肠致病性的独特机制。该项研究成果以题为“Destruction of self-derived PAMP via T3SS2 effector VopY to subvert PAMP-triggered immunity mediates Vibrio parahaemolyticus pathogenicity”的研究论文形式在Cell Reports上发表。潘建义教授为该论文的通讯作者，硕士生吴轩、周蓝天和叶晨为共同第一作者，浙江理工大学为唯一完成单位，该研究得到了国家自然科学基金面上项目和浙江省自然科学基金等项目资助。

环二鸟苷酸（c-di-GMP）是近些年来才被揭示的普遍存在于细菌中的第二信使，对细菌的生理功能具有广泛的调控作用。哺乳动物细胞由于不产生c-di-GMP，因而已发展出了“劫持”细菌所特有的c-di-GMP作为病原相关分子模式，从而感知病原体感染，触发天然免疫（如STING/TBK1/IRF3/IFN-β信号通路）。C-di-GMP及其他类型的环二核苷酸激活天然免疫是近年才被揭示的免疫机制，也是天然免疫研究领域近年来的重要发现之一。

然而，哺乳动物宿主细胞的这一充满“智慧”的免疫防御机制，却已被细菌“破解”——细菌已经针锋相对地进化出了通过Ⅲ型分泌系统（T3SS）注射效应蛋白进入宿主细胞以破坏源于细菌的c-di-GMP，进而抑制免疫的应对策略，这是潘建义教授课题组在对副溶血性弧菌与哺乳动物宿主细胞的相互作用研究时所揭示的新机制。

副溶血性弧菌是嗜盐性革兰氏阴性菌，广泛分布于世界各地的海洋、河口、沿海环境中，是鱼、虾、蟹、贝类等的重要病原菌，同时也是一种常见的食源性病原菌，是全球范围内引起肠胃炎的主要病原菌。临床分离的致病性菌株编码两套T3SS（T3SS1和T3SS2），其中T3SS2只存在于致病性菌株。潘建义教授课题组在副溶血性弧菌基因组的VpaI-7致病岛上鉴定了一个新基因，命名为vopY，其编码的蛋白质VopY被鉴定为磷酸二酯酶，可特异性水解c-di-GMP。同时，VopY还被鉴定为T3SS2效应蛋白，可在细菌感染时被T3SS2注入宿主细胞。随后的研究证实，宿主细胞中的VopY通过水解c-di-GMP以阻断由c-di-GMP激活的STING-TBK1-IRF3信号通路，成功抑制宿主的免疫应答。进一步研究显示VopY不仅促进副溶血性弧菌引起强烈的肠毒性，也会导致一定程度的细胞毒性，表明VopY独特的抑制免疫机制是副溶血性弧菌重要的肠致病性机制。

VopY 阻断 c-di-GMP-STING 先天性免疫信号通路的示意图

不同于已知的细菌效应蛋白通常以宿主的关键蛋白作为操纵对象，该研究揭示了细菌效应蛋白破坏由细菌自身产生、但被宿主“劫持”作为激活免疫信号的小分子，从而抑制天然免疫的独特机制。这不仅拓展了细菌免疫逃逸的认识、揭示细菌致病的全新机制，为基于T3SS新靶点药物的研究和临床治疗提供新思路，同时对宿主细胞的信号转导及免疫防御研究也具有重要的指导作用。此外，该研究也提示，细菌虽然是原始的生命形态，但比人们想象的要“聪明”，面对宿主的各种的免疫防御策略，并没有就此“坐以待毙”，而是“道高一尺、魔高一丈”，进化出了相应的对抗机制。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.113261或

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01273-1