近日，浙江理工大学生命科学与医药学院欧文斌教授课题组在国际著名医学期刊BBA-Reviews on Cancer（中科院1区TOP，影响因子11.2）发表了题为Activity and Resistance to KRASG12C Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer and Colorectal Cancer的深度综述论文，生医学院欧文斌教授为通讯作者，博士研究生叶威为独立第一作者，硕士研究生陆鑫、乔悦参与其中，我校为唯一完成单位。该工作受到国家自然科学基金项目、浙江省自然科学基金重点项目的资助。

癌症相关的驱动突变基因在肿瘤的发生与恶性转化过程中发挥关键的功能。KRAS是肺癌和结直肠癌中最为常见的突变基因，大约在30%的非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer, NSCLC）和40%结直肠癌（Colorectal cancer, CRC）存在不同的KRAS点突变和组成型激活，其中KRAS^G12C突变常见于40%的非小细胞肺癌的一个主要亚型肺腺癌及10%的结直肠癌。突变的KRAS导致PI3K/AKT/mTOR、RAF/MEK/ERK及RAL/NFκB信号通路异常激活，引发细胞恶性增殖与转移。尽管KRAS被发现以来都是药物研发领域的热点靶标基因之一，但长期以来由于其结构的特殊性而被认为是“不可成药”的靶点。随着针对KRAS^G12C突变体为靶点的小分子抑制剂（Adagrasib和Sotorasib）的陆续上市，彻底改变了对KRAS的认知，临床治疗的显著进展表明了靶向KRAS突变的可行性与有效性，从而加快了靶向阻断突变 KRAS^G12C抑制剂的研究进程。但是携带KRAS ^G12C突变的患者最终不可避免的产生靶向药物耐药问题，从而限制患者的长期临床获益。目前的研究表明潜在的耐药机制主要包括KRAS^G12C的二次点突变或扩增、KRAS下游关键信号分子PI3K、RAF、MEK、PTEN等的突变、酪氨酸激酶受体（Receptor tyrosine kinases, RTKs）的再激活、上皮-间充质的转化（EMT）、蛋白质稳态平衡以及腺癌与鳞癌之间的组织类型转化等。为了应对KRAS抑制剂耐药问题，联合免疫治疗等方案不失为一个很有前景的领域。此外，靶向蛋白降解也为KRAS抑制剂耐药的解决带来了曙光，开拓了新的药物靶点，改变药物的研发格局。

在这篇综述中，作者全面深入阐述了KRAS分子结构、功能与信号通路、KRAS信号通路与人体免疫反应、免疫微环境之间的关联，KRAS^G12C特异性小分子抑制剂及耐药机制，并为临床解决抑制剂的耐药问题提出可能的联合免疫治疗、新药研发及 PROTAC and Molecular Gel的新策略。

KRAS与人体免疫反应及免疫微环境之间的关系

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https://authors.elsevier.com/a/1j3el,6w-G4FgE

Activity and resistance to KRASG12C inhibitors in non-small cell lung cancer and colorectal cancer - ScienceDirect