2024年10月24日，我院生命科学与医药学院付彩云教授团队在国际知名期刊Advanced Science（中科院1区TOP，影响因子14.3）在线发表了题为“Identification of ANXA1 as a Novel Upstream Negative Regulator of Notch1 Function in AML”的研究论文。付彩云教授为本论文的最后通讯作者（lead contact），付彩云教授指导的博士研究生邵罡、中国人民解放军联勤保障部队第九〇三医院王喜主任、付彩云教授指导的硕士研究生郑伊婷和马俊杰为本文共同第一作者。该论文被选为将于12月正式出版的第11卷第48期的封面文章。
Notch1信号通路在进化上高度保守，参与了神经元、免疫、心血管和内分泌系统的细胞命运调节。Notch1信号的失调与多种肿瘤发生发展相关。Notch1在超过65%的急性T淋巴细胞白血病患者中发生突变和激活，但是在急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）中很少突变，是一种抑癌基因。Notch1是一种单次跨膜蛋白，通过γ-分泌酶剪切释放其胞内结构域（NICD）。NICD在核易位后与免疫球蛋白kappa J区重组信号结合蛋白（RBPJ）转录因子复合物结合，从而激活靶基因的转录。然而，作为疾病治疗的重要靶点，Notch1在髓系白血病中抑制细胞增殖的分子机制尚不完全清楚，对Notch1功能和活性的上游调控机制也所知甚少。
付彩云教授团队研究发现：Annexin A1（ANXA1）是AML中表达最高的生物标志物，与AML细胞的过度增殖相关。通过蛋白质组学、蛋白互作研究和细胞分子机制研究发现ANXA1是Notch1的一个新鉴定的上游负调控因子，即ANXA1的214~228氨基酸结构域和NICD的2050~2060氨基酸结构域在细胞膜上直接相互作用，从而促进NICD经由泛素-蛋白酶体途径降解。此外，NICD被发现通过激活p15转录来发挥其抑制AML细胞增殖的功能。因此，通过ANXA1消除Notch1-p15介导的肿瘤抑制揭示了一种AML增殖新机制。在AML患者中，ANXA1和Notch1/p15表达均呈负相关，而Notch1和p15的表达呈正相关，进一步从临床患者水平验证了在细胞水平发现的ANXA1促进AML细胞增殖的新机制。基于此新机制设计的TAT-NICD-5l多肽在细胞、动物和患者水平均能有效抑制AML细胞的增殖。基于该创新的发现，付彩云教授以第一发明人授权/受理国家发明专利4项，其中第一发明人授权的国家发明专利“一种基于Annexin A1蛋白的白血病检测试剂盒”以1000万元转化给杭州觅因生物科技有限公司，正在开发国家三类医疗器械。
总之，该论文揭示了ANXA1作为Notch1负调控因子促进AML细胞增殖的新机制，即在AML中高表达的ANXA1是Notch1功能的负调节因子，ANXA1通过直接结合并促进NICD的降解，从而消除Notch1-p15介导的肿瘤抑制作用。该AML增殖新分子机制的揭示拓展了人们对Notch1信号通路上下游分子事件的认识，发掘了ANXA1为AML诊治新靶标，并基于ANXA1-Notch1互作新机制设计研发了TAT-NICD-5l多肽来靶向治疗AML，为进一步研发靶向ANXA1-Notch1互作新机制的抗AML新药提供了坚实的理论基础和实践可能。
图1：ANXA1-Notch1-p15信号轴调控人AML细胞过度增殖以及NICD肽治疗AML的机制示意图。
付彩云，博士，教授，博士生导师和博士后导师，浙江理工大学多肽及蛋白药物研究所所长和生命科学与医药学院副院长，国家高层次人才青年人才，全国巾帼建功先进集体领衔人，青年多肽科学家奖获得者，重大疾病靶向治疗新技术和应用浙江省工程研究中心主任，中国科协十大代表，民进中央青工委委员。2008年博士毕业于兰州大学生命科学学院，师从王锐院士。同年入职浙江理工大学生命科学与医药学院工作至今。
付彩云教授围绕肿瘤诊治新靶标发掘与新药物研发领域，以最后通讯或第一作者（含共同）在Proc Natl Acad Sci USA（IF: 9.4），Adv Sci（IF: 14.3，2篇），J Am Chem Soc（IF: 14.4，2篇），Angew Chem Int Ed（IF: 16.1），Signal Transduct Target Ther（6篇，IF: 40.8），Adv Healthc Mater（IF: 10），Mil Med Res (IF: 16.7)，Coordin Chem Rev（IF: 20.3）等杂志发表学术论文40余篇，3篇被遴选为封面论文，2篇入选ESI高被引论文和ESI热点论文。在肿瘤靶向治疗药物研发、肿瘤标志物鉴定领域以第一发明人授权国家发明专利10项（应用转化6项）。主持国自然（4项）和省自然重大项目在内的国家级和省部级项目13项。基于前期原创性发现，为实现研究成果的快速转化，目前团队已开展一项多中心随机对照前瞻性II期临床研究。
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202409726
