肢体发育作为经典的发育生物学事件，其早期形态发生依赖于间充质干细胞命运的精准调控，这一过程受到复杂分子网络的严格把控，任何信号通路的紊乱都可能导致多指（趾）症、少指（趾）症等出生缺陷。研究表明，刺猬（Hedgehog，HH）信号通路在肢体发育的多个关键阶段发挥核心调控作用。然而，该通路的具体分子机制及其在发育异常中的致病机理仍未完全阐明，也是发育生物学领域和临床医学界亟待解决的重要科学问题。

近日，我院陈贵钱课题组/浙江大学吴梦瑞课题组联合在《Cell Reports》发表题为“Merlin controls limb development and thumb formation by regulating primary cilium-hedgehog signaling”的重要研究成果，揭示了Nf2/Merlin通过调控初级纤毛-HH信号通路调控肢体发育和拇指形成的新机制，为理解肢体发育异常疾病的发病机制提供了重要理论基础。

刺猬（Hedgehog, HH）信号通路对肢体发育至关重要，其功能紊乱与多种遗传性骨骼发育异常相关。哺乳动物的两种HH蛋白Shh和Ihh在此过程中发挥不同作用，人类IHH突变可导致身材矮小和短指（趾）畸形。Shh缺失的小鼠会缺失第2-5指（趾），而HH信号过度激活则引发多指（趾）畸形，这一精确的时空调控网络为理解肢体发育的分子机制提供了关键理论。

拇指（第一指）对手部功能至关重要，尽管其重要性突出，但其发育的分子机制仍知之甚少。值得注意的是，Shh缺失或Ihh缺失小鼠的拇指仍可保留，提示二者均非拇指生长的绝对必要条件。遗传谱系追踪证实，拇指祖细胞既不来源于表达Shh的细胞，也不源自表达Gli1（Shh响应）的细胞，提示拇指形成在肢芽发育早期不直接依赖Shh信号。然而，最新研究发现拇指的特化可能仍通过下游级联机制间接受控于Shh信号。这些发现表明，尽管Shh与Ihh信号并非拇指生长的直接决定因素，但精确调控的HH通路活性仍可能通过尚未明确的分子机制参与这一过程。

本研究首次发现Nf2/Merlin是调控肢体发育的关键枢纽分子，通过构建肢体间充质干细胞特异性Nf2/Merlin敲除转基因小鼠模型，我们发现动物呈现短肢侏儒、拇指缺失和短指（趾）畸形的典型表型，为相关人类疾病提供了理想的动物模型。在分子机制上，我们证实Nf2/Merlin通过Dynamin-ARF6-RAB11囊泡运输轴，精确调控SMO的初级纤毛定位，这一发现完善了HH信号转导的理论框架。此外，应用HH信号激动剂SAG成功逆转Nf2/Merlin缺失导致的骨骼畸形，不仅验证了分子机制的可靠性，更直接为拇指发育不全等先天性畸形的治疗提供了可转化的干预策略。

该研究不仅深化了对肢体发育分子机制的认识，更通过"机制研究-动物模型-治疗验证"的全链条研究模式，为相关出生缺陷的临床干预提供了新思路。研究成果具有重要的理论价值和转化前景。

浙江大学吴莎莉博士为本文第一作者，我院孙付菊研究生参与原位杂交实验研究，陈贵钱课题组提供重要的遗传动物模型支持。我院陈贵钱和浙江大学吴梦瑞为本文共同通讯。相关研究得到了国家自然科学基金和浙江省自然科学基金重点项目等资助。

论文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00620-5

陈贵钱课题组介绍：

陈贵钱，浙江理工大学副教授、研究生导师，浙江大学理学博士/美国阿拉巴马大学伯明翰分校联培博士，美国康奈尔大学威尔医学院及佐治亚大学博士后。2018年11月加入浙江理工大学，2022-2023年科技外派至浙江省经信厅（生物医药产业处），现任校青促会副理事长。主要研究间充质干细胞/神经嵴细胞与骨生物学，聚焦干细胞命运调控、骨发育与再生机制、骨代谢与疾病机理及出生缺陷诊疗技术。主持国家自然科学基金、省自然科学基金重点项目等多项课题，以第一/通讯作者在Nature Communications、Cell Reports等期刊发表SCI论文20余篇（含2篇ESI高被引），总他引4800余次，申请发明专利6项（授权2项/转化2项），指导本科生荣获全国挑战杯一等奖等荣誉。