2026年9月11日，陈贵钱课题组在国际权威学术期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT，影响因子81.2）发表题为“Insulin-like growth factor receptor signaling in physiology and disease”的前沿概述，系统梳理了IGF/IGFR信号轴从基础发现到临床转化的完整脉络，为相关疾病的机制解析与精准干预提供了重要参考。浙江理工大学为第一署名单位，研究生Muhammad Dilawar为第一作者，Anoosha Malik、廖军光、申盼盼、黄紫怡为共同第一作者，陈贵钱为本文最后通讯作者。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02843-w

科学发现历程：研究脉络与历史回望

  胰岛素样生长因子（IGF）/IGF受体（IGFR）信号通路是进化上高度保守的调控中枢，广泛参与细胞增殖、分化、组织稳态及多种疾病的发生发展。本综述系统梳理了IGF/IGFR信号轴跨越近七十年的研究历程：从1957年“硫酸化因子”的发现，到“生长介素”概念的提出及其作为生长激素介体的功能确立；从IGF1及其受体的氨基酸序列与基因结构的解析，到IGF1R与胰岛素受体结构同源性的比较；从IGF1R致癌潜能的鉴定，到靶向该轴的药物临床转化——包括2005年美卡舍明获批用于生长障碍、2020年teprotumumab获批用于甲状腺眼病（TAO），以及figitumumab等药物在癌症治疗中的III期临床试验经验。这一脉络清晰勾勒出从基础分子网络解析到精准干预（Bench-to-Bedside）的完整转化路径。

分子构成与层级调控：精细解码信号逻辑

  IGF/IGFR信号轴由配体（IGF1/IGF2）、受体（IGF1R/InsR）及六种胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBPs）三大核心组件构成。IGF与IGFBPs形成动态二元复合物，精准调控其生物利用度与组织分布，其中IGFBP3和IGFBP5可进一步招募酸不稳定亚基（ALS），组装成高分子量三元复合物，使循环半衰期从10–12分钟显著延长至12–15小时。这种“二元→三元”的层级组装机制，实现了IGF信号在时空维度上的精细调控，为后续的组织特异性干预奠定了结构基础。

从线性通路到信号枢纽：功能认知范式革新

  IGF/IGFR信号轴不仅是简单的线性信号通路，而是高度整合的信号枢纽，与胰岛素、生长激素、JAK–STAT、PDGF、EGF、TGF-β、Wnt/beta-catenin等关键信号通路广泛交叉对话。这些交互并非简单叠加，而是根据细胞类型与病理状态重塑信号强度、持续时间及生物学特征。正是这种“上下文依赖性”，决定了IGF/IGFR信号轴在生理状态下维持稳态，在疾病进程中则可能驱动骨骼疾病、生长障碍、肿瘤发生、心血管重构、神经退行性变或纤维化的双重面貌。

病理全景与治疗模式：从关键分子走向精准干预

  IGF/IGFR信号轴广泛参与骨骼疾病、罕见遗传病、自身免疫病、癌症、心血管疾病、神经退行性疾病及代谢综合征等多种病理过程。其功能呈现显著多样性，而这种病理复杂性的深层根源，在于信号网络的“上下文依赖性”，即同一信号通路在不同细胞类型、微环境及疾病状态下，可产生截然不同的生物学结局。

  在罕见遗传病领域，IGF信号同样扮演关键角色。GH–IGF轴破坏导致Laron氏侏儒综合征，凸显IGF1在生长障碍中的核心地位；IGF1缺乏还与小头畸形、认知障碍相关，并在Rett综合征及脆性X综合征中展现治疗潜力。此外，Mulibrey侏儒症通过泛素通路与IGF信号交互，而IGFALS突变则引起ALS缺乏症，表现为IGF1与IGFBP3水平下降及出生后生长迟缓。

  基因型-表型关联深刻揭示了IGF/IGFR信号系统的发育重要性及其治疗价值。目前，重组IGF1已是Laron氏侏儒综合征的临床标准治疗，并在其他疾病中探索应用。然而，面对该通路在促骨骼生长与促肿瘤之间的双重角色，实现精准靶向仍是未来临床转化的关键所在。

  在治疗开发层面，尽管figitumumab、ganitumab、linsitinib等多种靶向药物已进入临床试验，但多数未能在患者中取得理想获益。究其原因主要包括：IGF1R非经典通路介导偏向性激动、杂合受体及旁路轴触发信号逃逸、多受体串扰形成冗余信号网络，加之TKIs脱靶引发代谢毒性，共同限制了单药治疗获益。针对该信号轴网络化调控特征，未来需深挖通路冗余机制，开发联合靶向策略，结合前沿基因编辑技术，依托生物标志物分层诊疗，推动该领域从单一靶点抑制迈向个体化精准干预。

供稿：陈贵钱课题组