近日，吕正兵教授课题组联合南京大学华子春教授/吴乐阳助理教授团队，在《Cancer Communications》（IF=28.4）上发表了题为“Metabolic Competition-Driven Antitumor Immunity of glpX-Deficient Engineered Salmonella via Glucose Deprivation and STING Activation in Bladder Cancer”的研究论文。论文发现并建立了工程化沙门氏菌通过代谢竞争驱动抗肿瘤免疫的新机制。研究通过敲除糖异生关键基因glpX增强细菌葡萄糖摄取能力，获得高效抗肿瘤菌株GLA1。机制研究发现，GLA1介导的葡萄糖耗竭可诱导肿瘤细胞ROS积累、线粒体损伤及mtDNA胞质释放，进而激活cGAS/STING–TBK1–IRF3通路，促进I型干扰素产生和树突状细胞成熟。在此基础上，通过肿瘤局部递送抗TNF-α鲨鱼单域抗体进一步构建GLA2，实现异常血管抑制、营养竞争和免疫激活的协同。GLA2可促进CD103⁺ cDC1和效应T细胞活化，并在原位膀胱癌模型中显著抑制肿瘤进展、延长动物生存期。该研究首次将微生物代谢竞争、肿瘤代谢应激和STING介导的抗肿瘤免疫有机串联，为基于代谢工程的精准细菌治疗提供了新的理论基础和技术路径。论文第一作者为南京大学吴乐阳老师，华子春教授与姜啸风老师为共同通讯作者。

细菌介导的癌症疗法因具备成本低廉、规模化制备难度低、疗效维持时间长等优势，正逐步发展为极具应用前景的肿瘤治疗策略。目前学界已对细菌介导的抗肿瘤免疫调节开展了广泛研究，但细菌代谢竞争（尤其是葡萄糖代谢竞争）在肿瘤生长抑制过程中的作用机制仍未阐明。本研究突破了传统溶瘤菌株抗肿瘤治疗的认知局限，创新性提出并验证了“细菌代谢竞争—肿瘤代谢饥饿—线粒体损伤—cGAS/STING免疫激活—血管正常化—适应性免疫增强”的完整抗肿瘤作用通路，将既往以“细菌免疫刺激”为核心的细菌治疗研究，拓展至微生物与肿瘤的营养竞争及代谢工程调控层面。此外，本研究也是鲨鱼单域抗体在膀胱癌治疗领域的首次应用。

论文围绕“如何利用工程化沙门氏菌主动消耗肿瘤微环境中的葡萄糖，从而将代谢压力转化为抗肿瘤免疫”这一核心问题展开，通过膀胱癌细胞转录组以及代谢水平分析发现在工程化沙门氏菌AISIH感染后，癌细胞的葡萄糖摄取和糖酵解相关通路明显增强，而TCA循环和氧化磷酸化受到抑制，提示细菌的存在迫使肿瘤细胞进一步依赖有限的葡萄糖维持能量代谢。论文进一步利用2-NBDG示踪证明，活的沙门氏菌能够直接消耗葡萄糖，并导致肿瘤细胞葡萄糖摄取下降。其中，glpX编码果糖-1,6-二磷酸酶，是细菌糖异生过程中的关键酶。删除glpX后，细菌的葡萄糖摄取能力增强，ΔglpX-AISIH（GLA1）能表现出最强的抗肿瘤效果。因此作者设计了一个非常有意义的设计逻辑：不是削弱细菌的代谢能力，而是通过重编程细菌代谢，使细菌更加“贪吃葡萄糖”，从而增强其对肿瘤细胞的营养竞争。

论文通过证明GLA1较亲本菌株诱导更强的ROS积累、线粒体损伤和胞质mtDNA释放，并伴随p-STING、p-TBK1和p-IRF3增加以及IFN-β、CXCL10和IL-6产生增加，最终促进树突状细胞成熟。揭示了“葡萄糖饥饿—线粒体损伤—mtDNA释放—STING激活”的新机制。在二代工程菌优化应用方面，引入群体感应调控的抗TNF-α鲨鱼单域抗体，构建GLA2，使细菌能够在肿瘤局部表达和分泌TNF-α单域抗体。这种外源引入的特异性鲨鱼单域抗体（纳米抗体）能进一步抑制异常血管生成，从而限制肿瘤的营养供应。

论文链接： https://doi.org/10.34133/cancomm.0060

供稿：姜啸风